Być może zmiany te stanowią reakcję na rosnące poziomy beta amyloidu u myszy TgCRND8 i APP23, które, podobnie jak wszystkie modele myszy, rozwijają znaczące patologiczne odkrycia związane z beta amyloidem, ale bez neurodegeneracji. Dyskusja
TREM2 koduje jedno białko błonowe typu I, które tworzy kompleks sygnalizacyjny receptora z białkiem wiążącym białko kinazy tyrozynowej TYRO (TYROBP), a tym samym wyzwala aktywację odpowiedzi immunologicznej w makrofagach i komórkach dendrytycznych.10 Jak wykazaliśmy, TREM2 jest wyrażany w całym ośrodkowym układzie nerwowym i w szczególnie wysokich stężeniach w istocie białej. Homozygotyczne mutacje powodujące utratę funkcji w TREM2 powodują chorobę Nasu-Hakola (Online Mendelian Inheritance in Man number, 605086). Tutaj pokazujemy, że heterozygotyczne rzadkie warianty, w tym te, które powodują chorobę Nasu-Hakola w stanie homozygotycznym, predysponują do choroby Alzheimera. Read the rest of this entry »

Cluster 5 zawierał geny kodujące czynniki dopełniacza, cytokiny i białka prozapalne, ze zmianami ekspresji tych czynników w nieco późniejszych punktach czasowych (> 80 dni). Geny kodujące białka, które pośredniczą w genach przemieszczania się pęcherzyków, nie wydają się ulegać różnym ekspresjom (tabele S3 i S4 w dodatkowym dodatku). Aby określić, czy zmiany mRNA znalazły odzwierciedlenie w zmianach w ekspresji białka i udokumentować odpowiednie typy komórek, przetestowaliśmy białka w tkance mózgowej od myszy TgCRND8, wraz z dopasowanymi pod względem wieku i płci, kontrolami z miotu, za pomocą analizy Western blotting i analizy immunohistochemicznej. Odpowiednie przeciwciała nie były dostępne dla wielu białek. Read the rest of this entry »

Dwóch nosicieli wariantu R47H wykazało także patologiczne cechy choroby Alzheimera (z odcinkami uzyskanymi od jednego pacjenta w panelach od E do H i od drugiego w panelach od I do L) w postaci dojrzałych i rozproszonych blaszek miażdżycowych (panele E i J, strzałka ). Ciężka mózgowa angiopatia amyloidowa była widoczna z obecnością zajęcia naczyń miąższowych (Panel F) i obwodowego odkładania beta-amyloidu (Panel K). Obecne były również płytki neurytyczne (panele G i L, strzałka w panelu L), sploty neurofibrylarne (panele H i L) oraz liczne nitki neuropilowe. Jednak jeden nośnik wariantu R47H wykazywał tylko umiarkowaną mózgową angiopatię amyloidową bez żadnych innych patologicznych nieprawidłowości (Panel I, wstawka). Read the rest of this entry »

Znaleźliśmy znacznie więcej wariantów w eksonie 2 TREM2 u pacjentów z chorobą Alzheimera niż u osób bez tej choroby (P = 0,02). Ponadto zaobserwowaliśmy sześć wariantów (H157Y, R98W, D87N, T66M, Y38C i Q33X), które były obecne w przypadkach, a nie w kontrolach w serii wykrywania i dwóch wariantach, które były obecne tylko w kontrolach (N68K i L211P) (tabela 2). Spośród tych wariantów D87N był istotnie związany z chorobą (P = 0,02). Wcześniej obserwowaliśmy warianty T66M, Y38C i Q33X w stanie homozygotycznym u pacjentów z przednio-skroniowym zespołem podobnym do demencji. Read the rest of this entry »